Злокачественный нейролептический синдром был впервые описан еще в 60-х годах прошлого века, на сегодняшний момент его признают одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при данном заболевании, по данным различных авторов, в зависимости от применения тех или иных методов лечения составляет от 2,94% до 38% случаев. Вплоть до 80-х годов прошлого века такую летальность в среднем оценивали как 28-30%, к настоящему времени летальность удалось понизить в среднем до 10-12%.

Частота развития ЗНС, по данным зарубежных публикаций, составляет от 0,02% до 3,23% от общего количества больных, госпитализируемых в стационар, которым назначалась нейролептическая терапия. тем не менее в последнее время некоторые исследователи отмечают уменьшение частоты развития злокачественного нейролептического синдрома.

Какие бывают факторы риска злокачественного нейролептического синдрома?

К сожалению, такие факторы риска до настоящего времени так и остаются малоизученными. Известно, что заболевание может развиваться при лечении нейролептиками больных различных возрастных групп и обоих полов. При этом чаще всего синдром развивается у лиц среднего возраста. Наиболее часто заболевание развивается при назначении нейролептиков с выраженным общим и избирательным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью: галоперидол, трифтазин, тиопроперазин. Вместе с тем отмечена возможность развития ЗНС и при лечении нейролептиками, не вызывающими выраженных экстрапирамидных побочных эффектов, такими как тиоридазин, клозапин, а также при лечении атипичным нейролептиком рисперидоном. При применении депо-нейролептиков злокачественный нейролептический синдром протекает значительно тяжелее и длится дольше.

Как утверждают некоторые исследователи, быстрое наращивание дозы нейролептиков и парентеральный способ их введения повышает риск развития заболевания, хотя другие не отмечают зависимости между частотой развития злокачественого нейролептического синдрома и способом введения препаратов. Предполагает, однако, что риск развития заболевания повышается при назначении нейролептиков пролонгированного действия, например, флуфеназина-деканоата.

Известно о многочисленных случаях развития злокачественного нейролептического синдрома при одновременном приеменейролептиков и препаратов для лечения болезни Паркинсона, а также без назначения корректоров.

Также не существует определенной закономерности в сроках развития заболевания от момента начала нейролептической терапии. Как правило, залокачественный нейролептический синдром развивается в течение первых трех-четырех недель с момента начала лечения нейролептиками. Более чем в одной трети случаев развитие заболевания можно связать с быстрым наращиванием дозы нейролептиков или добавлением новых препаратов с более мощным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью, например, при добавлении к аминазину галоперидола. Также отмечена возможность развития заболевания после внезапного прекращения приема психотропных препаратов.

Согласно мнению большинства исследователей, залокачественный нейролептический синдром может развиваться у больных с различной формой психической патологии, при неврологических заболеваниях и у психически здоровых лиц при назначении нейролептиков и препаратов, избирательно блокирующих Д2-дофаминовые рецепторы мозга. Однако наиболее часто синдром развивается в процессе нейролептической терапии больных шизофренией, аффективными расстройствами и при шизоаффективном психозе. Некоторые ученые отметили у многих больных со злокачественным нейролептическим синдромом приступообразнотекущие формы шизофрении: рекуррентная и приступообразно-прогредиентная. Более того, у многих пациентов также была диагностирована шизофрения или шизоаффективное расстройство.

Также известно, что развитие осложнений чаще наблюдалось у лиц, в анамнезе которых имели место церебрально органические проблемы (черепно-мозговая травма, психическое недоразвитие, обусловленное перинатальной патологией). Согласно одному из проведенных исследований по изучению факторов риска развития злокачественного нейролептического синдрома, к таким факторам можно отнести родовую травму, асфиксию, черепно-мозговую травму, инфекционные заболевания центральной нервной системы, токсикозы беременности у матери, недоношенность, пороки сердца, гипертоническая болезнь, ревматизм.. У больных также преобладали антенатальные и перинатальные проблемы, что указывало на наличие раннего органического поражения центральной нервной системы. Кроме того, у них также часто были обнаружены признаки нейроциркуляторной дистонии и аллергические реакции, что, по мнению авторов исследований, указывает на слабость диэнцефальных структур головного мозга и особый гиперергический фон.

По мнениию некоторых исследователей, физическое истощение и дегидратация также могут вызывать непереносимость нейролептиков и способствовать развитию ЗНС. Предполагается также, что высокая температура окружающей среды и влажный климат увеличивают риск развития осложнения.

Основы клинической диагностики злокачественного нейролептического синдрома

Клиническая картина заволевания характеризуется развитием генерализованной мышечной ригидности с центральной гипертермией, помрачнением сознания с развитием ступора и нарушением гомеостаза с выраженной дегидратацией. также можно обнаружить характерные изменения формулы крови (ускорение СОЭ, лимфопения, умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига), а также повышение в плазме крови активности трансаминаз и креатинфосфокиназы.

Отмечают и тремор, экстрапирамидую симптоматику, дискинезии, дисфагию, слюнотечение, гипергидроз, тахикардию, повышение и неустойчивость артериального давления, бледность кожных покровов. Наиболее ранним признаком развития синдрома принято считать появление экстрапирамидной симптоматики с одновременным обострением психоза по экстрапирамидно-кататоническому типу с преобладанием в клинической картине выраженных кататонических расстройств, или ступора с явлениями каталепсии и негативизм.

Течение и исход злокачественного нейролептического синдрома в значительной степени зависят от быстроты и точности диагностики осложнений, отмены нейролептиков, назначения поддерживающей терапии, а также от сопутствующих соматических осложнений инфекционно-воспалительного генеза (пневмонии, цистита, пиелонефрита). Прогностически неблагоприятным фактором является присоединение буллезного дерматита, характеризующегося появлением пузырей различной величины в местах, подвергающихся сдавлению: пояснично-крестцовая область, пятки, локти. Пузыри, наполненные серозно-геморрагическим содержимым, быстро лопаются, и на их месте образуются пролежни с участками некроза, которые быстро нагнаиваются и могут приводить к развитию сепсиса. Возможность появления такого осложнения составляет 10-15%. Появление буллезного дерматита сопровождается резким ухудшением состояния больных с нарастанием гипертермии и расстройством гомеостаза.

Было обнаружено, что в зависимости от тяжести клинических проявлений и выраженности лабораторных сдвигов можно выделить различные варианты течения заболевания. Для легкого варианта течения характерны следующие признаки: подъем температуры до субфебрильных цифр, умеренные соматовегетативные нарушения (тахикардия до 100 ударов в 1 мин, колебание АД в пределах 150/90-110/70 мм рт.ст.) и сдвиги в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 18-30 мм/ч, нормальное или несколько пониженное количество лимфоцитов от 15 до 19%). Отсутствуют нарушения гомеостаза и гемодинамические сдвиги. Психопатологическая картина определяется аффективно-бредовым или онейроидно-кататоническими расстройствами.

Для течения средней тяжести характерны повышение температуры тела до фебрильных цифр (38-39?С), выраженные соматовегетативные нарушения (одышка с тахикардией до 120 ударов в 1 мин), существенные сдвиги в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 35-50 мм/ч, лейкоцитоз до 10Ј109/л, снижение количества лимфоцитов до 10-15%). Отмечаются умеренно выраженная гиповолемия и гипокалиемия, повышение уровня трансаминаз и креатинфосфокиназы в плазме крови. Психопатологическая картина определяется расстройствами сознания онейроидного и аментивноподобного уровня. Кататоническая симптоматика представлена ступором с негативизмом или оцепенением, с появлением в вечернее время эпизодов возбуждения с импульсивностью, речевыми и двигательными стереотипиями.

При тяжелом течении на фоне гипертермии, которая может достигать гиперпиректических цифр, происходит усиление соматовегетативных нарушений (тахикардия достигает 120-140 ударов в 1 мин, одышка до 30 дыханий в 1 мин), нарастают водно-электролитные нарушения, усиливаются гемодинамические расстройства, максимальные сдвиги обнаруживаются в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 40-70 мм/ч, лейкоцитоз до 12Ј109/л, понижение количества лимфоцитов до 3-10%, значительное повышение уровня аланиновой и аспарагиновой тренсаминаз, креатинфосфокиназы в плазме крови). Помрачение сознания может достигать аментивного, сопорозного и коматозного уровней. Ступор с оцепенением и негативизмом сменяется нецеленаправленным, ограниченным пределами постели, хаотическим возбуждением или вялым ступором с понижением мышечного тонуса, а в крайне тяжелых случаях — полной обездвиженностью с арефлексией.

Стоит отметить, что выделение вариантов течения заболевания по степени тяжести было условным, поскольку тяжесть течения заболевания является динамическим понятием. По сути, выделенные варианты течения являются этапами развития осложнения. В зависимости от прогностически неблагоприятных факторов, адекватности проводимой терапии, присоединения соматических заболеваний течение злокачественного нейролептического синдрома может остановиться на любом из выделенных этапов.

Диагностика синфрома основана на появлении связанных с приемом нейролептиков основных симптомов осложнения, описанных выше, а также характерных изменений в крови (ускорение СОЭ, лимфопения, умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига). Согласно справочному руководству DSM-IV, выделяют следующие критерии для диагностики злокачественного нейрилептического синдрома.

  • Развитие выраженной мышечной ригидности, в том числе и кататонической с одновременным повышением температуры тела на фоне нейролептической терапии;
  • Наличие двух или более следующих сопутствующих симптомов: потливость, нарушение глотания, тремор, нарушение мочеиспускания, изменение сознания от бредового до коматозного, мутизм, тахикардия, повышение или нестабильность артериального давления, лейкоцитоз, повышение активности креатинфосфокиназы;
  • Симптомы группы А и В не должны быть обусловлены развитием какого-либо неврологического заболевания (вирусный энцефалит, сосудистое или объемное поражение ЦНС), а также приемом других препаратов, которые могут давать сходную с заболеванием симптоматику (фенциклидин, амфетамины, ингибиторы моноаминоксидазы, блокаторы дофаминергических структур);
  • Симптомы группы А и В не должны быть следствием психопатологических состояний, протекающих с кататонической симптоматикой (кататоническая форма шизофрении, аффективные расстройства с кататонической симптоматикой).

Для исключения инфекционно-воспалительных и неврологических заболеваний все больные должны подвергаться тщательному динамическому соматическому, неврологическому и лабораторному обследованию. С целью объективизации диагностики помимо общего и биохимического анализа крови, анализа мочи, особенно в спорных случаях, необходимо проводить исследования спинно-мозговой жидкости, осуществлять посев крови на стерильность. Для исключения воспалительных респираторных заболеваний, которые могли бы явиться причиной лихорадки, необходимо проводить рентгеноскопию и рентгенографию грудной клетки. На инфекционно-воспалительный генез лихорадочной реакции могут указывать специфические воспалительные изменения формулы крови: высокий лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, а также быстрая нормализация температуры тела после назначения антибактериальной терапии.

В отличие от злокачественного нейролептического синдрома при неврологических инфекционных заболеваниях (вирусный энцефалит, менингит), сосудистых и объемных поражениях центральной нервной системы характерно выраженное усложнение очаговой неврологической симптоматики, а также преобладание общемозговых симптомов (сомнолентности, оглушения, сопора, комы, делириозных расстройств сознания). Для исключения объемного поражения центральной нервной системы в спорных случаях необходимо проведение электроэнцефалографического и М-ЭХО исследований, а также компьютерной томографии.

Что известно о патогенезе злокачественного нейролептического синдрома?

Патогенез данного заболевания до настоящего времени остается неизученным. Большинство исследователей объясняет развитие осложнения блокадой дофаминергических структур в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не прямым токсическим действием нейролептиков. Ряд исследователей объясняет развитие гипертермии, как основного симптома заболевания, периферическими механизмами, а именно появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции.

На данный момент принято считать, что в патогенезе данного синдрома важную роль играют иммунологические нарушения и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, приводящее к нейросенсибилизации организма с последующим аутоиммунным поражением центральной нервной системы и висцеральных органов. Возникающие на определенном этапе течения заболевания нарушения гомеостаза, в первую очередь водно-электролитного баланса, являются одной из основных причин развития тяжелых нарушений гемодинамики, глубоких расстройств сознания, приводящих к летальному исходу.

Также было обнаружено, что в патогенезе заболевания важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина -3,4-диоксифенилаланина.

Современные методы лечения злокачественного нейролептического синдрома

Лечение подразумевает немедленную отмену нейролептиков и назначения интенсивной инфузионно-трансфузионной терапии, направленной на коррекцию основных параметров гомеостаза: водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно-щелочного состояния, белкового состава, коагуляционных и реологических свойств крови. Лечение проводят по принципам интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Одной из основных задач инфузионной терапии является борьба с дегидратацией и восстановление электролитного баланса. Инфузионную терапию начинают с восполнения объема циркулирующей крови и улучшения ее реологических свойств с помощью белковых и плазмозаменяющих растворов в виде сухой и свежезамороженной плазмы, альбумина, а также растворов полиглюкина и реополиглюкина. Наряду с этими препаратами вводят гемодез, обладающий наиболее сильным детоксикационным действием. Дальнейшую коррекцию водно-электролитного баланса осуществляют вливаниями солевых растворов, 5% раствора глюкозы, хлорида калия. Чаще всего применяют 5% или 10% глюкозо-инсулино-калиевую смесь, обладающую наиболее высокими способностями для утилизации глюкозы и калия. Назначают также ноотропы, витамины группы В и С, для купирования возбуждения используют реланиум, оксибутират натрия, гексенал.

Помимо этого предпринимают попытки оптимизировать лечение синдрома в соответствии с имеющимися гипотезами его патогенеза. Так, прежде всего рекомендуется назначение агониста Д2-дофаминовых рецепторов бромокриптина. Препарат обычно назначают внутрь через назогастральные зонды в дозе от 7,5 до 60 мг в сутки. Еще одним препаратом, рекомендуемым для лечения синдрома, является мышечный релаксант блокатор кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума поперечно-полосатой мышечной ткани дантролен. Рекомендуемая доза препарата составляет от 1 до 2 мг на 1 кг массы тела больного. Отмечено, что назначение дантролена в комплексной терапии оказывается эффективным у большинства больных.

Дополнительное применение ЭСТ на фоне интенсивной инфузионной терапии позволяет значительно повысить эффективность лечения ЗНС. Применение ЭСТ в целом приводит к более быстрому купированию осложнения, более чем в два раза сокращает длительность его течения. При этом эффективность терапии в первую очередь зависит от исходной тяжести состояния больных и, главным образом, от глубины измененного сознания. В тех случаях, когда в статусе больных доминируют иллюзорно-фантастические и онейроидно-кататонические расстройства, эффективность ЭСТ бывает достаточно высокой. Если в статусе больных преобладают аментивные расстройства на фоне выраженных изменений в гомеостазе, ЭСТ оказывается малоэффективной и может приводить к ухудшению состояния больных.

Эффективным является и применение плазмафереза в комплексной терапии. Его эффективность связана со способностью этого метода лечения в короткие сроки купировать проявления эндотоксикоза с восстановлением гомеостаза общей и иммунобиологической реактивности и выведением из организма больных токсически активных метаболитов биохимической и иммунной природы (продуктов перекисного окисления липидов, средних молекул, ауто-и антилекарственных антител, циркулирующих иммунных комплексов). Летальность у больных ЗНС, которым помимо интенсивной инфузионной терапии назначали плазмаферез, составила, по данным автора, 2,4% (1 из 24 больных) по сравнению с летальностью в 10,7% в группе больных ЗНС, которым назначали только интенсивную инфузионную терапию.

 

Поделиться статьёй "Нейролептический синдром: Диагностика и лечение"