Генетические исследования посвящены изучению трех проблем: соотношения генетических факторов и факторов окружающей среды в этиологии; типа наследования расстройств, имеющих наследственную основу; механизмов наследования. В психиатрии удалось существенно продвинуться по первым двум направлениям, однако прогресс в исследовании третьей проблемы все еще незначителен.

Методы исследования в генетике делятся на три обширные группы: изучение популяции и семьи, цитогенетика и молекулярная генетика. Исследования популяции и семьи главным образом касаются оценки роли генетических факторов и типа наследования, тогда как цитогенетика и молекулярная генетика позволяют получать информацию о механизмах наследования. До настоящего времени генетическое исследование в психиатрии в основном опирается на методы попу-ляционной генетики. Более подробную информацию по темам этого раздела можно найти у McGufiin (1984), Cloninger et al. (1985).

Роль генетических факторов

Методы популяционной генетики применяются для оценки риска заболевания в трех группах: семьи, близнецы и приемные дети. При Исследованиях семейного риска Определяют риск развития психического заболевания у родственников пораженного болезнью субъекта (которого в этом случае обычно обозначают как Пробанда) И затем сравнивают полученный показатель с предполагаемым риском в общей популяции. При таких исследованиях требуется выборка, осуществляемая по строго определенным критериям. Более того, недостаточно только установить наличие психической патологии среди родственников на данный момент, потому что у определенной части популяции болезнь может развиться на более поздних этапах жизни. С учетом этого исследователи вносят соответствующую поправку, используя так называемый Коэффициент ожидания (или риск заболевания).

Исследования семейного риска широко используются. Примеры будут приведены в главах об аффективных расстройствах и шизофрении. Поскольку в этих исследованиях невозможно разграничить наследственность и влияние семейного окружения, они являются наименее удовлетворительным способом определения генетического вклада. Их польза заключается главным образом в том, что они указывают на необходимость проведения исследований других видов. При исследованиях близнецов предпринимаются попытки разделить генетические и внешние влияния, сравнивая коэффициент конкордантности у однояйцовых, или монозиготных (МЗ), и двуяйцовых, или дизиготных (ДЗ), близнецов. Такие исследования решающим образом зависят от точного определения зиготности. Если у МЗ близнецов конкордантность психического расстройства существенно выше, чем у ДЗ близнецов, то предполагается наличие значительного генетического компонента. Более точно оценить относительное значение наследственности и окружающей среды можно посредством сравнения МЗ близнецов, выросших вместе, и МЗ близнецов, разлученных еще в младенчестве и воспитанных порознь. Высокая конкордантность между МЗ близнецами, выращенными по отдельности, является веским доказательством в пользу генетической этиологии. Примеры таких исследований можно найти в главе о шизофрении.

Исследования приемных детей представляют собой еще один полезный метод разделения генетических влияний и влияний окружающей среды. Исследуются дети, которые с раннего младенчества воспитывались не родными, а приемными родителями. Здесь можно провести сравнение двух основных типов. Во-первых, целесообразно разделить адоптированных лиц на две группы в зависимости от того, страдали их биологические родители определенным психическим расстройством или нет, а затем сравнить частоту развития данного расстройства в этих группах. При наличии генетической причины показатель будет выше в первой группе. Во-вторых, в случае, когда психическое расстройство выявлено у приемных детей, можно сравнить его частоту у биологических и у приемных родителей. При наличии генетической причины коэффициент будет выше у первых. На результаты таких исследований может повлиять ряд косвенных факторов: причины, по которым был усыновлен ребенок, неслучайное распределение детей по со-циоэкономическому статусу, а также влияние приемных родителей на формирование трудного ребенка. Пример приводится в описании исследования шизофрении.

Тип наследования

При оценке типа наследования применяются специальные статистические методы для проверки соответствия генеалогических или семейных данных альтернативным моделям наследования. Обычно рассматриваются четыре модели: модель единственного главного локуса, который может быть доминантным, рецессивным или сцепленным с полом, и смешанная модель, где гены действуют совместно. Попытки изучить таким образом психические расстройства привели в общем к сомнительным результатам, несмотря на значительный объем проведенных исследований, особенно шизофрении и аффективных расстройств.

Исследование сцеплений генов

При исследовании сцеплений ставится задача идентифицировать локус гена на хромосомах, изучая частоту совместного выделения его с геном-«маркером». Генетические маркеры — это легкоидентифицируемые признаки с известным единым способом наследственной передачи и с двумя или более общими аллелями (альтернативные гены). К ним относятся группы крови, антигены лейкоцитов человека (HLA) и определенные физиологические аномалии (например, цветовая слепота). Для того чтобы определить, до какой степени два гена «слипаются» вместе (вопреки закону Менделя о независимом расхождении генов в мейозе), изучают генеалогии больших семей. На основании полученных данных можно, применяя соответствующие математические методы, приблизительно оценить, насколько тесно генные локусы сцеплены на хромосоме. Неоднократно подобные методы исследований применялись и к психическим расстройствам, но выявить сцепление с маркером пока не удалось.

Исследования сцеплений дают наилучший эффект, если известен способ наследования расстройства и если оно обладает высокой пенетрантностью (т. е. почти у всех носителей соответствующего гена развивается данное расстройство). Ни шизофрения, ни аффективные расстройства не принадлежат к этому типу, и ценность исследований сцепления, по-видимому, ограничена. Пока что этот метод удалось успешно применить только к одному из расстройств, представляющих интерес для психиатров, а именно к хорее Гентингтона — состоянию, вызываемому доминантным геном с полной пенетрантностью (при условии, что объекты исследования наблюдаются до достаточного возраста). Как уже упоминалось, новейшие достижения в молекулярной генетике, вероятно, в значительной мере расширят возможности анализа сцеплений генов.

Цитогенетические исследования

Цитогенетические исследования посвящены идентификации структурных аномалий в хромосомах и изучению их связи с болезнью. В психиатрии наиболее важные примеры относятся к синдрому Дауна (монголизм). Существует два варианта этой патологии: при первом имеется дополнительная хромосома (трисомия); при втором количество хромосом нормально, но одна хромосома необычно велика, потому что к ней прикреплен сегмент другой хромосомы (транслокация) (см. подраздел об этиологии синдрома Дауна в гл.21). Другие примеры связаны с Х — и Y-хромосомами. При синдроме Тернера вместо пары половых хромосом имеется только одна (ХО), тогда как при трех других синдромах присутствует еще одна добавочная—XXY (синдром Клайнфелтера), XXX и XYY.

Молекулярная генетика

Вероятно, достижения клеточной и молекулярной биологии внесут свой вклад в познание этиологии психических расстройств. Эти достижения основаны на новых методах исследования. Первое—это открытие так называемых Рестрикцирующих эндонуклеаз — бактериальных энзимов, которые разрезают ДНК на фрагменты с определенными нуклеотидными последовательностями. Вторым достижением стала разработка методики репродуцирования фрагментов человеческой ДНК введением их в бактериальные плазмиды (небольшие кольцевые молекулы ДНК в бактериях) с последующим побуждением бактерий к репродуцированию. Методика такого рода используется для создания Библиотек геномов, Т. е. бактериальных культур, содержащих почти целиком человеческий геном. Третьим достижением является конструирование Генных зондов, Т. е. коротких одноцепочных последовательностей ДНК, либо на базе генома, либо скопированных с матричных РНК. Копии получают с помощью энзимов из онкогенных вирусов, меняющих последовательность, в которой РНК считывается с ДНК, на обратную. Можно, внедряя радиоактивные основания в короткие последовательности ДНК, обеспечить таким образом возможность идентификации последних, а поскольку нуклеотидные последовательности ДНК сцепляются с себе подобными, такой радиоактивный фрагмент может использоваться для поиска и служить меткой специфической основной последовательности нуклеотидов в смесях ДНК, разделяемых посредством электрофореза. Эта процедура называется Генным картированием.

Описанные новые методики можно применять несколькими способами. Существует много безвредных изменений исходных последовательностей человеческой ДНК. Эти вариации могут либо приводить к возникновению новых мест для воздействия рестрикцирующих эндонуклеаз, либо удалять существующие. Изменяя места, в которых энзимы рассекают ДНК, вариации ведут к изменениям длины отсеченных фрагментов, поэтому такие безвредные вариации в исходной последовательности нуклеотидов называют Полиморфизмом длины фрагментов, получаемых в результате рестрикции. Так как они разбросаны по всему человеческому геному, их удобно использовать в качестве маркеров для изучения сцеплений генов, а если бы удалось идентифицировать (по приблизительным оценкам) две-три сотни фрагментов, это позволило бы получить данные о сцеплении, соответствующем любому наследственному признаку, причем для этого не требовалось бы знать биохимическую основу данного признака (таким образом был локализован ген хореи Гентингтона). Применяя дополнительные технические процедуры, иногда можно выделить специфический ген, ответственный за патологическое состояние.

Технология рестрикцирующих энзимов, кроме того, открыла путь к определению хромосомных делений и перегруппировок, которые невозможно идентифицировать под микроскопом из-за их чрезвычайно малых размеров. Такие исследования дают возможность углубить знания о причинах психических дефектов.

Другой метод, который может оказаться особенно перспективным в психиатрии, — это выделение информационных РНК, которые представлены только в нервной системе. С их помощью можно идентифицировать не только продукты деятельности генов, но и сами эти гены — своего рода обратная генетика. Некоторые гены, ответственные за регулирующие функции в пределах нервной системы, уже клонированы и секвенсированы (т. е. последовательность нуклеотидов в них установлена), включая гены аце-тилхолинового рецептора и натриевых каналов.

Генные зонды также используются для поисков вирусной ДНК в мозге больных с дегенеративными поражениями нервной системы, включая болезнь Альцгеймера. Указанные методы сейчас пока еще неприменимы к полигенным расстройствам, и не исключено, что шизофрения относится именно к этому типу. Однако со временем, вероятно, появится возможность больше узнать об этих расстройствах благодаря использованию новых подходов. С их помощью будут идентифицированы «гены-кандидаты», т. е. гены, которые могут быть вовлечены в патологию мозгового обмена, характерную для данной болезни. Затем будет производиться поиск полиморфизмов длины рестрикционных фрагментов, которые ассоциируются с болезнью, а заключительным этапом станет изучение взаимосвязи между ними. Благодаря подобному методу уже получена информация о патологическом липидном обмене при поражении коронарных артерий. Другие разработки дают основания надеяться на дальнейшее пополнение знаний о контроле над развитием нервной системы и о причинах дефектов развития. Обстоятельный и глубокий обзор этой сложной и развивающейся области исследования читатель может найти у Weatherall (1986).