ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
При генетических исследованиях, посвященных шизофрении, ведется поиск ответов на следующие вопросы: а) существует ли генетическая основа болезни; б) есть ли взаимосвязь между клинической формой и наследственностью; в) каков тип наследственной передачи? Эти три вопроса и будут здесь поочередно рассмотрены. (Читатели, желающие получить более подробную информацию, могут обратиться к следующим источникам: Kendler 1986; Murray et al. 1986.)
Существует ли наследственная основа заболевания?
Исследования семей
Первое систематическое семейное исследование раннего слабоумия, проведенное Эрнстом Рюдином в отделении Крепелина, показало, что у сибсов (родных братьев и сестер) пробандов частота раннего слабоумия выше, чем среди населения в целом (Rudin 1916). Еще одно обширное исследование семей, охватывающее более тысячи пробандов, страдающих шизофренией, провел Kallmann (1938). Он обнаружил повышенную частоту заболевания не только среди братьев и сестер пробандов, но и среди их детей. В табл. 9.7 представлены приблизительные показатели риска в зависимости от степени близости родства с больным шизофренией. В более поздних исследованиях использовались усовершенствованные критерии диагностики пробандов и их родственников, а также усовершенствованные методики отбора пробандов (см.: Weissman et al. 1986). С помощью этих современных методов было установлено, что риск развития заболевания (на протяжении жизни) у лиц, связанных с пробандом-шизофреником первой степенью родства, составляет 5% по сравнению с 0,2-0,6% у аналогичных родственников здоровых пробандов в контрольной группе (см.: Kendler 1986). Эти данные наводят на мысль о семейной этиологии, но не позволяют отделить результаты воздействия генетических факторов от влияния семейной среды. Чтобы провести такое разграничение, понадобятся исследования близнецов и приемных детей. В результате семейных исследований получена важная информация о том, что частота аффективного расстройства в семьях шизофреников, как правило, не повышена, а значит, у этих двух расстройств, по-видимому, нет общей семейной причины.
Таблица 9.7. Приблизительная вероятность развития шизофрении на протяжении жизни у родственников больных*
Риск, %
Степень родства | Только
Несомненные случаи |
Несомненные и
Вероятные случаи |
|
Родители | 4,4 | 5,5 | |
Все сибсы | 8,5 | 10,2 | |
Сибсы (когда один из родителей болен шизофренией) | 13,8 | 17,2 | |
Дети (когда один из родителей болен шизофренией) | 12,3 | 13,9 | |
Дети (когда оба родителя больны шизофренией) | 36,6 | 46,3 | |
Полусибсы | 3,2 | 3,5 | |
Племянники и племянницы | 2,2 | 2,6 |
* Адаптировано из Shields (1980).
Исследования близнецов
При этих исследованиях сравниваются показатели конкордантности по шизофрении у монозиготных (МЗ) и дизиготных (ДЗ) близнецов. Методологические проблемы таких исследований уже рассматривались ранее (см. с.86).
Первое основательное исследование близнецов было проведено в Мюнхене Luxenberger (1928), который установил конкордантность у 11 из 19 МЗ пар, тогда как все 13 ДЗ пар оказались дискордантными. Правда, такой результат относительно ДЗ пар заставляет усомниться в методике отбора больных, однако другие исследователи (например, Kallmann 1946; Slater 1953) подтвердили, что среди МЗ пар конкордантность выше, чем среди ДЗ пар. При дальнейших исследованиях, проведенных с применением усовершенствованных методов, получены аналогичные данные. Так, у МЗ пар показатели конкордантности хотя и значительно колебались, но всегда были выше, чем у ДЗ пар (Gottesman, Shields 1972; Kringlen 1967; Tienari 1968; Fischer 1973). Репрезентативные показатели конкордантности составили приблизительно 50% для МЗ пар и около 17% — для ДЗ пар (Shields 1978). Диагностические критерии, которые использовались при вышеупомянутых исследованиях, критиковались как недостаточно надежные. Однако повторный анализ некоторых случаев уже с применением более удовлетворительных диагностических методов дал сходные результаты: 47%-ная конкордантность у МЗ близнецов и 14%-ная — у ДЗ пар (McGuffin et al. 1984; Kendler 1986).
Можно было бы ожидать, что при исследовании МЗ близнецов, дискордантных по шизофрении, удастся выявить какие-то факторы окружающей среды, имеющие отношение к этиологии. Сообщалось о нескольких таких факторах (например, низкий вес при рождении и плохие взаимоотношения в семье), но убедительных данных, позволяющих делать определенные выводы, не было (см.: Pollin, Stabenau 1968). Более точную оценку относительной значимости генетических факторов и факторов окружающей среды можно получить, сравнивая МЗ близнецов, выросших вместе, с МЗ близнецами, разлученными от рождения и воспитанными порознь. Коэффициент конкордантности в обеих группах почти совпадает, что указывает на значительную роль генетических факторов (Shields 1978).
Исследования приемных детей
Хестон изучил 47 взрослых, каждый из которых был разлучен со своей матерью, страдающей шизофренией, не позже чем через три дня после рождения (Heston 1966). В детстве они воспитывались при разнообразных обстоятельствах, но не в семье у матери. Во время исследования их средний возраст равнялся 36 годам. Хестон сравнивал обследуемых с воспитанными в сходных условиях (это было одним из основных критериев подбора контрольной группы) индивидами, матери которых не страдали шизофренией. Среди тех, чьи матери болели шизофренией, пятеро оказались шизофрениками (в контрольной группе такой диагноз не был поставлен никому); кроме того, у них гораздо чаще встречались асоциальное расстройство личности и невротические расстройства. Частота случаев шизофрении с поправкой на возраст в исследуемой группе была сравнима с аналогичным показателем среди неприемных детей в семьях, где страдает шизофренией один из родителей (в данном случае—мать, поскольку в этом исследовании отцы во внимание не принимались). Дальнейшие доказательства были получены в результате серии исследований, начатых в 1965 году группой датских и американских ученых. Работа проводилась в Дании, где имелись национальные реестры случаев психических заболеваний и материалы об усыновлении детей. Результаты исследования (Rosenthal etal. 1971) детей, разлученных (в среднем в шестимесячном возрасте) со страдающими шизофренией матерями, подтвердили данные Хестона, описанные выше.
По другой схеме проводилось крупное исследование (Kety et al. 1975), при котором были выделены две группы приемных детей: 33 больных шизофренией и соответствующая группа лиц, не страдающих этим расстройством. Сравнивалась частота случаев шизофрении в биологических и в приемных семьях представителей той и другой группы. Этот показатель у биологических родственников приемных детей-шизофреников оказался выше, чему родственников представителей контрольной группы; следовательно, полученные данные свидетельствуют в поддержку гипотезы о наличии генетической основы. К тому же у супружеских пар, приемные дети которых страдают шизофренией, не отмечается повышенной частоты данного расстройства, а этот факт указывает на то, что воздействие окружающей среды не имеет существенного значения. При изучении противоположной ситуации Wender et al. (1974) не обнаружили увеличения частоты шизофрении среди приемных детей, у которых биологические родители были вполне здоровы психически, а кто-либо из приемных родителей страдал шизофренией (см.: Kety 1983).
Датские ученые рассматривали шизофрению как спектр заболеваний с четырьмя подразделениями: (I) процессуальная шизофрения; (II) реактивная шизофрения; (III) пограничная шизофрения; (IV) шизоидные состояния. По отношению к трем последним иногда употребляется собирательный термин «болезни шизофренического спектра». Изложенные выше результаты исследований приемных детей относились в основном к процессуальной шизофрении, но исследователи сообщали также о повышенной распространенности болезней шизофренического спектра среди биологических родственников шизофреников. При повторном анализе этих данных уже с применением диагностических критериев DSM-III подтвердилось повышенное количество случаев шизофрении и шизотипического расстройства личности среди биологических родственников пробандов, больных шизофренией (см.: Kendler, Gruenberg 1984). При исследовании приемных детей невозможно исключить влияние факторов, связанных с обстановкой в семье, где они воспитываются; но полученные данные указывают на то, что если и существуют подобные причины, обусловленные средой, то они воздействуют только на генетически предрасположенных детей.
Существует ли взаимосвязь между клинической формой и наследственностью?
Проведенные ранее исследования семей, посвященные изучению гебефренического, кататонического и параноидного подтипов шизофрении, показали, что эти подтипы не передаются избирательно (в чистом виде) потомству. Правда, у родственников больных параноидной формой риск развития шизофрении несколько ниже (см.: Kendler, Davis 1981). То же относится и к родственникам пробандов, у которых наблюдается форма этого заболевания «с хорошим прогнозом». Shields (1978) предположил, что чем легче протекает заболевание, тем более гетерогенна его этиология. Выдвигалось предположение, что шизоаффективное расстройство развивается при наличии генетической предрасположенности и к шизофрении, и к аффективному расстройству. Однако эта идея не подтверждена результатами исследования семей, в которых у одного из родителей была шизофрения, а у другого — аффективное заболевание.
Каков тип наследственной передачи?
Данные генетических исследований не позволяют прийти к определенному заключению относительно типа наследственной передачи. На этот счет существует три основные теории (см.: Murray et al. 1986; Kendler 1986): моногенная, полигенная и теория генетической гетерогенности.
1. Моногенная теория
Так как распределение частоты шизофрении среди лиц, связанных с пробандом родственными отношениями различной степени близости, не совпадает ни с одной из простых менделевских моделей, необходимо предположить присутствие модифицирующих факторов. Slater (1958) выдвинул гипотезу о наличии доминантного гена с различной пенетрантностью.
2. Полигенная теория
Эта теория предлагает кумулятивный эффект действия нескольких генов (см., например, Gottesman, Shields 1967). Такая модель менее точна По сравнению с моногенной; к тому же ее труднее проверить.
3. Теория генетической гетерогенности
Если и моногенная, и полигенная теории подходят к шизофрении как к единому заболеванию, то гетерогенные теории объясняют наблюдаемые типы наследования исходя из предположения, что шизофрения представляет собой группу расстройств. Было предпринято несколько попыток проверить эти гипотезы, но результаты оказались неоднозначными, а интерпретировать их более четко не удастся до тех пор, пока не будет идентифицирован определенный биологический или генетический маркер.
Молекулярно-генетические исследования
До настоящего времени (т. е. по данным на 1988 год) результаты таких исследований остаются противоречивыми (см.: Lander 1988), но очевидно, что их потенциальные возможности велики (см. с.87).